Распространенная у евреев-ашкеназов наследственная болезнь защищает от туберкулеза

Распространенная у евреев-ашкеназов наследственная болезнь защищает от туберкулеза

Ученые из Кембриджского университета в Англии обнаружили, что редкие генетические мутации, вызывающие болезнь Гоше, защищают от туберкулеза, главного инфекционного убийцы в мире (за исключением последних нескольких лет во время пандемии Covid-19), пишет журналистка «The Times of Israel» Рене Герт-Занд.

Гоше, аутосомно-рецессивное лизосомное заболевание, гораздо чаще встречается у евреев, чем у остального населения мира. Согласно исследованию, опубликованному Национальным институтом здравоохранения, им страдает 1 из 500–1000 человек евреев-ашкеназов, в отличие от 1 из 50000–100000 человек в общей популяции. У людей с болезнью Гоше отсутствует фермент, расщепляющий липиды. Эти жирные вещества начинают накапливаться в определенных органах, таких как селезенка и печень. От этой болезни нет лекарства, но, как правило, она не сокращает среднюю продолжительность жизни, и ее симптомы можно контролировать. Выводы о том, что человек с болезнью Гоше менее восприимчив к туберкулезу, были сделаны профессором Лалитой Рамакришнан и ее группой в Кембридже и опубликованы ранее в этом году в рецензируемых «Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America» (PNAS). «Мы сделали это открытие, работая с рыбками данио в нашей лаборатории. Мы изучали туберкулез с использованием рыбок данио, потому что их иммунная система аналогична человеческой. Также можно манипулировать их генами», — рассказала Рамакришнан «The Times of Israel».

Рамакришнан всемирно известна своими исследованиями туберкулеза и является сестрой Венкатрамана Рамакришнана, получившего Нобелевскую премию по химии 2009 года вместе с Томасом А. Стейцем и израильским ученым Адой Йонат за их исследования рибосом. Для Рамакришнан это занятие не просто академическое. Она лично видела, как люди умирают от туберкулеза, который распространяется по воздуху и обычно поражает легкие, но может проникнуть и в другие части тела. Когда Рамакришнан была ребенком, ее мать трижды болела туберкулезом позвоночника. Позже, когда она была студенткой – медиком и работала в больнице общего профиля в Бароде, Индия, ей приходилось проверять каждого пациента на наличие свирепствующей болезни. «Мы проводим наши эксперименты с организмом под названием «Mycobacterium marinum». Это естественный возбудитель хладнокровных животных, в том числе рыб, у которых он вызывает туберкулезоподобное заболевание. Патология выглядит как туберкулез у людей», — заявила Рамакришнан. Рамакришнан также объяснила, что, хотя «Mycobacterium marinum» может вызывать системную инфекцию у хладнокровных животных, у людей она обычно проникает только в кожу. «Поэтому с ним можно работать в стандартных лабораторных условиях», — рассказала она.

Рамакришнан и ее группа занимались генетическими мутациями ферментов лизосом в клетках рыбок данио. Лизосомы расщепляют нежелательные белки и жиры. Если существует лизосомное заболевание и производство ферментов снижено, в клетке накапливается нежелательный материал. Ученые обнаружили, что лизосомные заболевания делают лейкоциты, называемые макрофагами, раздутыми и вялыми. Неспособные двигаться быстро, они не могли должным образом выполнять свою работу по окружению и уничтожению вторгшихся ТБ-подобных бактерий. Это была плохая новость для рыбок данио. «Итак, мы решили взглянуть на болезнь Гоше. Это распространенное лизосомное заболевание, и накопленный в нем субстрат представляет собой не белок, а скорее липид», — заметила Рамакришнан. «Мы были уверены, что животные будут восприимчивы к бактериям, потому что это был тот же механизм. Мы создали рыбу-мутанта с болезнью Гоше. Мы видим, что у макрофагов есть хранилище, их лизосомы уплотнены. Они выглядят точно так же, как макрофаги человека с болезнью Гоше, и мы можем видеть, что они не очень сильно двигаются. И поэтому мы подумали, хорошо, давайте проведем эксперимент, чтобы увидеть, восприимчивы ли они к туберкулезу», — рассказала она. Ко всеобщему удивлению, рыба с болезнью Гоше была устойчива к ТБ-подобным бактериям. «Мой ученик Цзинвэнь Фан снова и снова проводит эксперимент — и они сопротивляются! И самое смешное, что обычно нам было гораздо проще найти восприимчивых мутантов, чем мутантов устойчивых. Так что это и есть «Святой Грааль»», — заметила Рамакришнан.

Рыбы с болезнью Гоше были устойчивы к бактериям из-за того, что происходит с субстратами, которые накапливаются в макрофагах при болезни Гоше. Одним из них является глюкозилцерамид, представляющий собой нейтральный липид. Он превращается в глюкозилсфингозин, заряженный липид. «Это очень похоже на соединения четвертичного аммония. Это то, что содержится в дезинфицирующих средствах и стерилизующих жидкостях. И мы поняли, что это, вероятно, было причиной того, что жучки умирали. Итак, мы проверили это и показали, что in vitro глюкозилсфингозин убивает насекомых. Он также убивает туберкулезную палочку человека и другие болезнетворные бактерии. Он просто встраивается в клеточную мембрану бактерии и быстро разрушает ее», — объяснила Рамакришнан.

После того как она и ее группа провели эксперименты с использованием аллеля N370S (наиболее распространенной генетической мутации, связанной с болезнью Гоше, у евреев-ашкенази), они были готовы представить свою статью для публикации. Туберкулез у людей можно проследить до 9000 лет назад в Атлит-Яме, городе, который сейчас затоплен водами Средиземного моря, недалеко от побережья Израиля. Рамакришнан предположила, что генетическая мутация в виде болезни Гоше, вероятно, защитила значительную часть евреев, которые исторически часто были вынуждены жить в тесноте, где процветает туберкулез. Открытие группы Рамакришнан может привести к новому подходу к лечению туберкулеза. Это невероятно важно, учитывая тот факт, что ежегодно в мире полмиллиона человек заражаются лекарственно-устойчивым туберкулезом. «Никто не хочет иметь болезнь Гоше, но, по иронии судьбы, эта страшная болезнь помогла нам понять еще одну древнюю болезнь. Вполне возможно, что это исследование поможет разработать новые методы лечения туберкулеза, которым ежегодно заболевает 10,6 миллиона человек и который убивает 1,5 человека», — заявила Рамакришнан.


Источник: Лехаим

Похожие статьи