По данным Всемирной организации здравоохранения, почти 300 миллионов человек во всем мире страдают от хронической депрессии. Депрессия приводит к самоубийству более 700 000 человек ежегодно.
Несмотря на то, что депрессия становится все более острой проблемой для населения развитых стран, нанося тяжелый ущерба в виде человеческих страданий и экономических потерь, наука и медицина не совершили никаких существенных прорывов в лечении депрессии с 1987 года, когда на рынок вышел самый известный антидепрессант - "Прозак". Проблема состоит в том, что существующие лекарства не приносят облегчения примерно трети пациентов с депрессией. Даже когда лекарства работают, их эффект сказывается через четыре, а то и восемь недель с начала приема, и такая задержка может фатальной для пациентов, уже находящихся в группе риска самоубийства.
На этом фоне понятно, почему открытие в 2017 году антидепрессантных свойств столь известного вещества, как кетамин, было воспринято с большим воодушевлением. Тем не менее, хотя первый антидепрессант на базе кетамина был выпущен компанией Johnson & Johnson еще в 2019 г., Управление продуктов и лекарств США (FDA) продолжает ограничивать его применение лишь особо критическими случаями — отчасти потому, что механизм действия кетамина на депрессию до сих пор недостаточно изучен.
И вот теперь новое международное исследование, проведенное под руководством израильских ученых из Научного института им. Вейцмана, раскрыло новые детали воздействия кетамина, открыв путь к разработке безопасных и эффективных методов лечения депрессии. Исследование проводилось совместно с Институтом психиатрии им. Макса Планка в Мюнхене и Helmholtz Zentrum, его результаты опубликованы в журнале Neuron.
Применение кетамина для борьбы с депрессией вызвало большой энтузиазм в первую очередь потому, что его позитивный эффект наступает уже в течение нескольких часов после приема и продолжается в течение нескольких дней. Ясно, что этот эффект связан с реакцией организма на кетамин, а не свойствами самого вещества, но до сих пор ученые не могли раскрыть природу этой реакции.
До сих пор исследователи занимались влиянием кетамина на экспрессию генов в тканях мозга, но не в отдельных клетках. Новое исследование, проведенное под руководством проф. Алона Хена, бывшего управляющего директора Института психиатрии им. Планка и нынешнего президента Института Вейцмана, использовало новые технические достижения, чтобы оценить экспрессию генов на уровне одной клетки.
Группа под руководством доктора Хуана Пабло Лопеса оценила экспрессию генов в тысячах отдельных нейронов в мозге мышей, которым давали дозу кетамина. Эти нейроны принадлежат к сетям, которые передают свои сигналы с помощью нейротрансмиттера глутамата - именно на них влияет кетамин. Однако, поскольку действие кетамина сохраняется еще долгое время после того, как он покидает организм, его действие нельзя объяснить простой блокадой рецепторов глутамата на поверхности нейронов.
С этой целью ученые сосредоточились на нижнем гиппокампе, области мозга, которая в предыдущих исследованиях уже была связана с антидепрессивным действием кетамина. Изучив экспрессию генов в клетках этой области мозга мыши, исследователи выделили в ней особую группу нейронов, в которых кетамин увеличивал экспрессию гена под названием Kcnq2. Данный ген кодирует т.н. "калиевый канал" - туннель, открывающийся в клеточной мембране для внедрения ионов калия.
Калий играет важную роль в жизни нейронов, поддерживая их стабильность и предотвращая их чрезмерное возбуждение. После серии экспериментов на молекулярном и клеточном уровнях с использованием методов электрофизиологии и фармакологии, исследований поведения и других функций, ученые подтвердили свое главное открытие: антидепрессивный эффект кетамина связан именно с его воздействием на калиевые каналы Kcnq2.
Затем исследователи проверили действие кетамина в сочетании с препаратом от эпилепсии ретигабином, который также активирует калиевые каналы в мозге. При таком совместном приеме антидепрессивное действие кетамина резко усилилось - по словам д-ра Лопеса, «одной дозы ретигабина было достаточно, чтобы усилить и продлить антидепрессивное действие кетамина у мышей. Мало того, кетамин давал те же преимущества, когда его давали в меньших дозах, чем обычно - а это может уменьшить любые нежелательные побочные эффекты». Поскольку оба препарата уже одобрены FDA, открывается путь к клиническим испытаниям их комбинированного действия на людях.
Объяснение механизма действия кетамина может позволить расширить применение антидепрессантов на его основе, и дать новую надежду миллионам людей, страдающих от депрессии по всему миру.
